成人癫痫的药物治疗（一）

癫痫是一种异质性的严重脑部疾病，病因及临床表现多种多样，并具有多种发作类型和癫痫综合征1，其中一部分影响寿命2。虽然70%~80%的新发患者经抗癫痫药物医治后完全减缓3,4，但仍有部份未达满意疗效。在一线抗癫痫药物的医治进程中，约一半患者报告产生最少一种副作用5,6。根据不同定义，耐药性癫痫占新诊断癫痫患者的20%~30%7。长程视察研究表明，14%的儿童新发癫痫在减缓多年后，在坚持服用抗癫痫药物的情况下，仍进展为难治性癫痫4。临床上常常给予经验性医治，但很多时候是试验性的，乃至是毛病的。普遍认为，癫痫发作是癫痫的临床标志，但脑损伤或基因突变而至的"癫痫产生"这1进程常常在发作前就已开始，并极可能在发作开始后延续进展8,9。虽然抗癫痫药物能使发作的症状得到减缓（故称之为"抗发作药"），但并不能预防或逆转致使癫痫或相干临床表现（如各种共病）的病理进程。因此，这些药物不能预防癫痫的产生，即便是在高危患者中（例如脑创伤或开颅术后）10，也没有改变病程的作用，没法预防或逆转耐药性癫痫的产生。同时，也不能预防或消除癫痫患者的行动、认知和躯体共病11。

这些影响生命的问题尚待解决，因此未来需研制更加有效的抗发作药物，和改变疾病进程药物、抗癫痫构成药物9,12,13。本文重点评价成人癫痫的药物医治现状，扼要指出未来需要解决的问题。儿童癫痫的药物医治将在其他文献中论述14。癫痫的非药物医治，如癫痫手术、饮食医治和脑部刺激术，也不在本文的讨论范围内。

流行病学

全球约65000000人得了癫痫15，是继卒中以后最常见的神经系统疾病，为公共卫生系统的重大负担16,17。不同人群的癫痫得病率不同。在发达国家，癫痫的年发病率近50/100000人年，得病率约700/10000018。在中低收入国家，其发病率、得病率普遍更高。例如，在发展中国家埃塞俄比亚，癫痫的得病率高达29.5/1000[95%可信区间为（20.5~40.9）/1000]。

什么时候开始医治

初期癫痫和单次发作的多中心研究表明，首次发作后即开始抗癫痫药物医治与不医治或延迟医治相比，可下降再次发作风险20。立即医治能推延再次发作时间（风险比1.3，95%可信区间1.1~1.6）和首次强直阵挛发作时间（1.5，1.2~1.8），还能缩短到达2年无发作的时间（P=0.023）。表1详细列出了癫痫再发的高危因素。我们推荐对再发风险高的患者在首次发作后开始医治，由于其远期结局稍优于延迟医治（表2）。相应地，国际抗癫痫同盟（ILAE）在癫痫的临床实用性新定义中也列出了首次发作后应开始抗癫痫医治的患者。这些患者未来10年的再发风险"与出现过2次非引发性发作患者的10年再发风险相近（≥60%）"；或像过去定义的那样，这些患者在间隔24小时以上出现2次非引发性发作21。此次癫痫定义修正的一个重要变化就是，所有接诊首发癫痫患者的临床医生必须熟习癫痫发作的各种临床表现，特别是非惊厥发作，和应完善哪些检查来明确病因22。

对确诊癫痫的患者22，一般建议进行抗癫痫药物医治，特别在未来发作可能致使严重损伤或死亡者。作出这1建议的基础，是2次非引发性癫痫发作的患者其在未来4年内再次出现发作的风险为73%（95%可信区间为59%~87%）23。有已知病因的患者出现第三次发作的风险是特发性或隐源性发作（ILAE定义）的近2倍24。但是，目前还没有针对那些发作过2次或更屡次的非选择性患者的随机对比实验，抗癫痫药物的医治效果到底有多大也还没有明确25。若癫痫诊断未明确，比较好进行相干评估，如脑电监测或视察随诊，而非立即给予抗癫痫药物26。

一线抗癫痫药的选择

理想情况下，抗癫痫药物应满足以下条件：完全控制癫痫发作，耐受性好而无远期安全性问题（如致畸性、过敏反应或器官毒性），医生开药及患者服药（1~2次/天，无药物相互作用，无需检测血药浓度）均简单易行。自1980年以来，抗癫痫药物已超过15种，虽然提供了更多医治选择，但每一种药均有其本身的优点和局限，因此，即便是癫痫专家，也难以针对个体选择最合适的药物（图1，图2，图3，图4）。

医治新发癫痫的有效性

多数新发癫痫患者的病程有一定规律，可初期预测31,32。约50%新发的局灶或全面性发作24，在接受适合剂量和种类的一线抗癫痫药医治后不再发作（假定患者能取得医疗保健资源；框图1）4,7,33,34。

癫痫的全球疾病负担在1990至2010年间增加了30%（以伤残调剂生命年为衡量指标）35。2010年，癫痫的疾病负担高于阿尔茨海默病及其他痴呆、多发性硬化和帕金森病的总和35。

癫痫的常见共病包括外伤、溺水、抑郁，和焦虑致使的高自杀率，其病死率是普通人群的3倍，包括突发的不明缘由死亡（SUDEP）36。研究表明，多数居住在发展中国家的农村及偏僻地区的患者难以到高水平医疗机构救治37,38。医治缺口指在一定时间、一定人群范围内，活动性发作的癫痫患者数目与接受恰当医治的患者数目的差距37。

癫痫对患者及其家庭造成了很大的经济负担，特别在农村、偏僻地区和发展中国家37。在全球，癫痫患者及其家庭在社区、工作、学校及家庭中饱受轻视和偏见，是癫痫带来的潜伏负担。社会隔离、抑郁情绪、家庭依赖、就业机会少和外伤更增加了患者的痛苦38。由于该病的严重性和精神社会影响，即便在发达国家，癫痫患者也常常得不到恰当的诊断和管理，情况堪忧，特别在特定社会经济背景的群体中11,39。

如何弥补医治缺口

全球抗癫痫活动由世界卫生组织、国际抗癫痫同盟（ILAE）、国际癫痫组织联合资助，倡议在低收入国家使用苯巴比妥来弥补较大的医治缺口40。因苯巴比妥能控制大多数癫痫发作，他们建议应首先给予所有癫痫患者苯巴比妥。在医疗资源匮乏地区，苯巴比妥花费小，年费用仅为5美元（3英镑或3.7欧元）至10美元。苯巴比妥的错用率低41。在发达国家苯巴比妥运用受限，由于一项比较研究表明苯巴比妥和扑米酮（代谢产物为苯巴比妥）的耐受性比苯妥英钠和卡马西平差42。但这项研究对医疗资源匮乏的国家不太重要，由于除苯巴比妥外别无选择。苯巴比妥的主要副作用为过度平静，可能致使轻度认知功能障碍和抑郁，运用最低有效剂量可减少副作用。因此，对大规模的社区项目，尤其是发展中国家的农村和偏僻地区，苯巴比妥是目前比较好的选择41。虽然苯巴比妥的运用时间超过了90年，价格低廉，但在许多发展中国家，癫痫的医治缺口仍超过90%41。

目前关于一线抗癫痫药物疗效的比较研究唯一个别I级临床试验（框图2）。比较医治新发癫痫的药物有效性及疗效的一级证据还不多19。一项大型非盲、针对初发癫痫的单药医治实用性实验（SANAD实验）表明，卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平医治局灶性发作的有效性类似，加巴喷丁和托吡酯则疗效相对较差44。主要疗效指标是患者到达连续12个月病情减缓的时间。与卡马西平相比，加巴喷丁的危害比为0.72（95%可信区间0.58~0.89；P<0.05），托吡酯为0.81（0.66~1.00；P<0.05），拉莫三嗪为1.01（0.83~1.22；P>0.05）,奥卡西平为0.92（0.73~1.18；P>0.05）。危害比大于1表明该药物到达12个月减缓比卡马西平更快44。

所有医治新发癫痫的一线药物也可斟酌用于难治性癫痫，由于这些药物的药理特点互不相同。

新发部份性癫痫

卡马西平

加巴喷丁

拉莫三嗪

左乙拉西坦

奥卡西平

托吡酯

丙戊酸钠

新发特发性全面性癫痫

拉莫三嗪

托吡酯

丙戊酸钠

难治性部份性癫痫

拉科酰胺

普瑞巴林

唑尼沙胺

吡仑帕奈

氯巴占

难治性特发性全面性癫痫

氯巴占

左乙拉西坦

另外一项随机非盲实验表明，在新发癫痫患者中，左乙拉西坦单药医治局灶性发作与卡马西平控释片的效果相当，与缓释丙戊酸或丙戊酸钠医治全面性发作的效果相当45。左乙拉西坦与丙戊酸钠缓释片的停药时间危害比为1.02（0.74~1.41），卡马西平则为0.84（0.66~1.07）45。

对难治性部份性癫痫，考虑到基线风险，一项研究用随机效应荟萃分析的方法取得联合估计的似然比，和需要医治的人数或遭到伤害的人数（NNT/NNH）46。

这项荟萃分析触及62项安慰剂对比实验（包括12902名患者）和8项头对头随机对比实验（包括1370名患者）。医治有效率和退出率的联合似然比分别为3.00（95%可信区间2.63~3.41）和1.48（1.30~1.68）。根据医治效果相对丈量指标计算医治反应率并进行比较，结果显示托吡酯（1.52,1.06~2.20）较其他抗癫痫药物更有效，而加巴喷丁（0.67,0.46~0.97）和拉科酰胺（0.66,0.48至0.92）的效果则较弱，但无显著差异性。当分析基于绝对估计时（NNTs），托吡酯和左乙拉西坦医治更有效，加巴喷丁和噻加宾则相对效果较弱。奥卡西平（1.60，1.12~2.29）和托吡酯（1.68,1.07~2.63）的退出率较高，加巴喷丁（0.65，0.42~1.00）和左乙拉西坦（0.62,0.43~0.89）则较低。但是，上述差异太小，没法就哪一种新的抗癫痫药物效果更佳得出结论。因此对难治性部份性癫痫，药物的选择不能仅依托随机实验的证据，而需要斟酌其他因素，如个体特点和药物价格等46。

文章来源:黑龙江治疗癫痫医院